Устройство и функции на инсулина. Структурата на инсулина. Регулиране на инсулиновата секреция

Хормони на панкреаса

Механизъм на действие и метаболитни ефекти на инсулина.

ЛЕКЦИЯ №10

Клетъчно (метаболитно) ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм

Метаболитното ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм се осъществява с участието на метаболити и поддържа хомеостазата на въглехидратите в клетката. Излишъкът от субстрати стимулира тяхното използване, а продуктите инхибират тяхното образуване. Например, излишъкът от глюкоза стимулира гликогенезата, липогенезата и синтеза на аминокиселини, докато дефицитът на глюкоза стимулира глюконеогенезата. Дефицитът на АТФ стимулира катаболизма на глюкозата, а излишъкът, напротив, го инхибира.

IV. Педагогически факултет. Възрастови характеристики на PFS и GNG, значимост.

ДЪРЖАВНА МЕДИЦИНСКА АКАДЕМИЯ

Катедра по биохимия

Аз одобрявам

Глава отдел проф., доктор на медицинските науки

Мешчанинов В.Н.

_____''_____________2006 г

Тема: Структура и метаболизъм на инсулина, неговите рецептори, транспорт на глюкоза.

Факултети: терапевтични и превантивни, медицински и превантивни, педиатрични. 2-ри курс.

Панкреасът изпълнява две важни функции в тялото: екзокринна и ендокринна. Екзокринната функция се осъществява от ацинарната част на панкреаса, той синтезира и отделя панкреатичен сок. Ендокринната функция се осъществява от клетките на островния апарат на панкреаса, които отделят пептидни хормони, участващи в регулацията на много процеси в организма. 1-2 милиона островчета на Лангерханс съставляват 1-2% от масата на панкреаса.

В островната част на панкреаса има 4 вида клетки, които секретират различни хормони: А- (или α-) клетки (25%) секретират глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) - инсулин, D - (или δ- ) клетки (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Инсулинът е полипептид, състоящ се от две вериги. Верига А съдържа 21 аминокиселинни остатъка, верига В съдържа 30 аминокиселинни остатъка. В инсулина има 3 дисулфидни моста, 2 свързват А и В веригите, 1 свързва остатъци 6 и 11 в А веригата.

Инсулинът може да съществува под формата на: мономер, димер и хексамер. Хексамерната структура на инсулина се стабилизира от цинкови йони, които са свързани с His остатъци в позиция 10 на В веригата на всичките 6 субединици.

Инсулините на някои животни имат значително сходство в първичната структура с човешкия инсулин. Говеждият инсулин се различава от човешкия с 3 аминокиселини, докато свинският инсулин се различава само с 1 аминокиселина ( ала вместо тре в С края на В-веригата).

В много позиции на А и В веригата има замествания, които не влияят на биологичната активност на хормона. В позициите на дисулфидните връзки, хидрофобните аминокиселинни остатъци в С-терминалните участъци на В-веригата и С- и N-крайните остатъци на А-веригата, заместванията са много редки, т.к. Тези области осигуряват образуването на активния център на инсулина.

Биосинтеза на инсулинвключва образуването на два неактивни прекурсора, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователна протеолиза се превръщат в активен хормон.

1. Препроинсулин (L-B-C-A, 110 аминокиселини) се синтезира върху ER рибозоми; биосинтезата му започва с образуването на хидрофобния сигнален пептид L (24 аминокиселини), който насочва нарастващата верига в лумена на ER.

2. В ER лумена препроинсулинът се превръща в проинсулин при разцепване на сигналния пептид от ендопептидаза I. Цистеините в проинсулина се окисляват, за да образуват 3 дисулфидни моста, проинсулинът става „сложен“ и има 5% от активността на инсулина.

3. „Комплексният” проинсулин (В-С-А, 86 аминокиселини) навлиза в апарата на Голджи, където под действието на ендопептидаза II се разцепва до инсулин (В-А, 51 аминокиселини) и С-пептид (31 аминокиселини).

4. Инсулинът и С-пептидът се включват в секреторни гранули, където инсулинът се комбинира с цинка, за да образува димери и хексамери. В секреторната гранула съдържанието на инсулин и С-пептид е 94%, проинсулин, междинни продукти и цинк - 6%.

5. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана и инсулинът и С-пептидът навлизат в извънклетъчната течност и след това в кръвта. В кръвта инсулиновите олигомери се разпадат. На ден в кръвта се секретират 40-50 единици. инсулин, това представлява 20% от общия му резерв в панкреаса. Секрецията на инсулин е енергийно зависим процес, който протича с участието на микротубулно-вилозната система.

Схема на биосинтеза на инсулин в β-клетките на Лангерхансовите острови

ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигнален пептид; 4 - транспорт на проинсулин до апарата на Голджи; 5 - превръщане на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.

Генът на инсулина се намира на хромозома 11. Идентифицирани са 3 мутации на този ген; носителите имат ниска инсулинова активност, хиперинсулинемия и липса на инсулинова резистентност.

(от лат. Инсула- остров) е пептиден хормон, произвеждан в бета клетките на Лангерхансовите острови в панкреаса. Засяга много аспекти на метаболизма в почти всички тъкани. Основният ефект на инсулина е да намали концентрацията на глюкоза в кръвта.

Инсулинът повишава пропускливостта на плазмените мембрани за глюкоза, активира ключовите ензими на гликолизата, стимулира превръщането на глюкозата в гликоген в черния дроб и мускулите и подобрява синтеза на мазнини и протеини. В допълнение, инсулинът инхибира активността на ензимите, които разграждат гликогена и мазнините. Тоест, освен анаболен ефект, инсулинът има и антикатаболен ефект.

Нарушената инсулинова секреция, дължаща се на разрушаване на бета-клетките – абсолютен инсулинов дефицит – е ключов елемент в патогенезата на захарен диабет тип 1. Нарушеното действие на инсулина върху тъканите - относителен инсулинов дефицит - играе важна роля в развитието на захарен диабет тип 2.

Структурата на молекулата на инсулина

Инсулинът е малък протеин с молекулно тегло 5,8 kDa. Състои се от две полипептидни вериги: А (21 аминокиселини) и В (30 аминокиселини). Молекулата на инсулина съдържа три дисулфидни връзки: две от тях свързват А и В веригите, а третата е разположена вътре в А веригата. Говеждият инсулин има следната първична структура:

Структурата на инсулина е останала почти непроменена в еволюцията на висшите гръбначни животни, по-специално позицията на дисулфидните връзки, аминокиселините и карбокси-терминалната област на А-веригата и хидрофобните аминокиселини близо до С-края на В; -вериги са неизменни. Човешкият инсулин се различава от говеждия по две аминокиселинни замени в А-веригата: на 8-ма позиция, треонин вместо аланин, и на 10-та позиция, изолевцин вместо валин. Свинският хормон е дори по-близък до човешкия, той се различава само по една аминокиселина: аланин на 30-та позиция на В-веригата вместо треонин.

В разреден разтвор инсулиновите молекули съществуват в мономерно състояние, като всяка такава молекула се състои от хидрофобно ядро ​​и предимно хидрофилна повърхност, с изключение на две неполярни области. Тези области участват в образуването на димери и хексамери. В концентрирани разтвори, като инжекционни препарати, и кристали, като вътре в секреторни везикули на β-клетки, шест инсулинови мономера заедно с два цинкови атома образуват хексамери. По този начин, след подкожно приложение на инсулин, той се абсорбира в кръвта бавно, тъй като е необходимо допълнително време, за да се дисоциират хексамерите.

Образуване и секреция

Синтез на инсулин в клетката

Инсулинът се синтезира в β-клетките на Лангерхансовите острови на панкреаса. Генът прекурсор на инсулина, препроинсулин, е локализиран при хората на късото рамо на хромозома 11. Съдържа 3 екзона и 2 интрона. Други животни, като мишки, плъхове и три вида риби, имат два инсулинови гена.

Човешкият препроинсулин се състои от 110 аминокиселини: 24 от тях съставляват хидрофобната N-терминална водеща последователност (сигнален пептид), последвана от B-точка, следвана от Arg-Arg последователността, свързващия С-пептид (от англ. Свързващ пептид- със „свързващ пептид“), последователността Lys-Arg и А веригата в С-края. Водещата последователност е необходима за котранслационния транспорт на препроинсулин в лумена на грапавия ендоплазмен ретикулум. След преминаване през мембраната лидерната последователност се отцепва от специална сигнална пептидаза и бързо се разгражда. Полученият проинсулин се състои от 86 аминокиселинни остатъка и няма хормонална активност. В ендоплазмения ретикулум той коагулира и образува три дисулфидни връзки вътре в молекулата.

След образуването на правилната пространствена структура, проинсулинът в транспортните везикули се прехвърля в цис-страни на комплекса Голджи. По време на движение, прохормон от цис- преди транс-Голджи се сортира в отделението на секреторните гранули. Тук, в незрели гранули, проинсулинът е обект на допълнителна модификация, а именно ограничена протеолиза, която започва с действието на две прохормон конвертази (РС2 и РС3). Тези ензими действат специфично върху карбоксикиновата страна на последователност от две положително заредени аминокиселини. Има две такива места в молекулата на проинсулина: Arg31-Arg32 (място на действие на PC2) и между Lys64-Arg65 (място на действие на PC3), където пептидните връзки се разкъсват. Веднага след прохормон конвертазите, карбоксипептидаза-Н проявява ензимна активност, която разцепва основните аминокиселини от образуваните краища. Крайните продукти на протеолизата са инсулинова молекула и С-пептид с дължина 31 аминокиселини. В сравнение с A- и B-веригите на инсулина, C-пептидът е много по-променлив при гръбначните, дължината му варира от 28 (при кравите) до 38 при представителите на семейството на морския дявол.

Зрелите β-клетъчни секреторни везикули съдържат кристален инсулин под формата на хексамери с цинкови атоми и еквимоларни количества С-пептид. Те представляват хормонален пул, предназначен за екзоцитоза в отговор на стимул. Полуживотът на β-гранулите е няколко дни и ако те не отделят съдържанието си, те подлежат на разграждане чрез сливане с лизозоми. При повишена нужда от инсулин в организма, разграждането става по-бавно.

Регулирането на инсулиновия синтез се извършва на няколко нива, по-специално на нивото на транскрипция, пре-mRNA сплайсинг, mRNA разграждане, транслация и пост-транслационна модификация. Най-силният стимулатор на тези процеси е глюкозата, но биосинтезата на проинсулин може да бъде включена и в други захари, аминокиселини, по-специално левцин, междинни продукти на гликолизата, кетонови тела, растежен хормон, глюкагон и някои други фактори.

Секреция на инсулин

Бета клетките на панкреаса, подобно на типичните ендокринни клетки, секретират по-голямата част (95%) от своя основен продукт, инсулин, по регулиран начин. Най-важният активатор на този път е глюкозата. Мембраните на бета клетките постоянно съдържат глюкозните транспортери GLUT2, през които тя може свободно да дифундира. Поради това повишаването на концентрацията на глюкоза в кръвта води до подобно повишаване на нейното ниво в бета клетките. Тук той веднага става субстрат за хексокиназната реакция, чийто продукт е глюкозо-6-фосфат. В инсулин-синтезиращите клетки на панкреаса се експресира един от хексокиназните изоензими - хексокиназа IV или глюкокиназа, характеризираща се с нисък афинитет към субстрата: константата на Михаелис е 10 mm, което надвишава нормалното ниво на кръвната захар (4-; 5 мм). Благодарение на това глюкокиназата може да работи като „сензор за глюкоза“, като се активира само при условия на хипергликемия.

Глюкозо-6-фосфатът влиза в реакции на гликолиза, чиито продукти се окисляват допълнително в митохондриите, което води до образуването на голямо количество АТФ в клетката. Увеличаването на концентрацията на АТФ води до затваряне на АТФ-зависимите калиеви канали. ATP-зависими K+ канали, KATP)в плазмалемата. Поради намаляване на изтичането на калий от клетката, мембраната се деполяризира и това води до отваряне на волтаж-зависими калциеви канали и приток на калций в клетката. Първоначалното повишаване на концентрацията на Ca 2+ йони в цитозола води до тяхното по-нататъшно освобождаване от ендоплазмения ретикулум. Калцият кара оградените с клатрин бета гранули да се слеят от плазмалемата и да освободят съдържанието си в междуклетъчното пространство, откъдето инсулинът навлиза в кръвта през фенестрациите на капилярните стени.

В допълнение към самия АТФ, активността на АТФ-зависимите калиеви канали може да бъде повлияна от други вещества. Тези трансмембранни протеини се състоят от осем субединици: четири идентични на Kir6.2 и четири идентични на SUR1. Първите образуват хидрофилен тунел и са отговорни за чувствителността към АТФ, а вторите са рецептори за сулфонилурея (англ. сулфонилов ureceptor) и може да инактивира канала след свързване с неговия лиганд. По този начин сулфонилуреите активират синтеза на инсулин, поради което се използват перорални хипогликемични лекарства при захарен диабет.

В допълнение към регулирания съществува т. нар. „конститутивен път“ на инсулинова секреция от бета-клетките, който работи при определени заболявания, като инсулином и диабет тип 2. В този случай голямо количество незрял хормон (проинсулин или междинни "разцепени" форми) се освобождава директно от везикули, образувани в ендоплазмения ретикулум.

Регулиране на инсулиновата секреция

Лангерхансовите острови са наблизо инервирани от автономни и пептидергични нервни влакна. Холинергичните окончания на букалния нерв, част от парасимпатиковата нервна система, стимулират секрецията на инсулин, докато адренергичните окончания на симпатиковата нервна система потискат този процес. Други нерви секретират вазоактивен интестинален пептид, който стимулира секрецията на всички хормони на панкреаса, и невропептид Y, който блокира освобождаването на инсулин.

Собствените хормони на панкреаса също влияят върху секрецията на инсулин: глюкагонът я стимулира, а соматостатинът я потиска. В допълнение, инсулинът действа автокринно, като активира транскрипцията на собствения си ген и гена на глюкокиназата.

По време на приема на храна секрецията на инсулин се увеличава не само под въздействието на глюкоза или въглехидрати, но и на аминокиселини, особено левцин и аргинин, някои хормони в храносмилателната система: холецистокинин, глюкозо-зависим инсулинотропен пептид, както и хормони като глюкагон, АКТХ, естроген и др. Също така секрецията на инсулин се засилва чрез повишаване на нивото на калий или калций, свободни мастни киселини в кръвната плазма.

Инкертинов ефект

Инкретиновият ефект е феноменът на освобождаване на значително по-големи количества инсулин в отговор на перорално поглъщане на глюкоза в сравнение с нейното приложение. Хормоните на храносмилателния тракт, секретирани по време на хранене, са отговорни за това явление и усилват стимулираното от глюкозата освобождаване на инсулин. Инкретиновите хормони включват по-специално глюкагоноподобен пептид-1 и стомашен инхибиторен полипептид, първият от които се секретира от L-клетки, а вторият от К-клетки на горната част на тънките черва.

Физиологично действие на инсулина

Ефект на инсулина върху нивата на кръвната захар

Метаболитен ефект	Целева молекула
Усвояване на глюкоза (мускулна и мастна тъкан)	Преносител на глюкоза GLUT4
Усвояване на глюкоза (черен дроб)	Глюкокиназа (свръхекспресия)
Синтез на гликоген (черен дроб и мускули)	Гликоген синтаза
↓ Разграждане на гликоген (черен дроб и мускули)	↓ гликоген фосфорилаза
Гликолиза, производство на ацетил-КоА (черен дроб и мускули)	Фосфофруктокиназа-1 (чрез PFC-2) пируват дехидрогеназен комплекс
Синтез на мастни киселини (черен дроб)	Ацетил-СОА карбоксилаза
Синтез на триацилглицероли (мастна тъкан)	Липопротеинова липаза

Основният физиологичен ефект на инсулина е да намалява кръвната захар, но не се ограничава до това; хормонът влияе и върху метаболизма на протеините и липидите. Един от основните ефекти на инсулина е, че той стимулира повишеното усвояване на глюкоза в мускулите и мастната тъкан, но не засяга този процес в черния дроб, бъбреците и мозъка, чиито клетки могат да транспортират глюкоза дори при липса на хормонална стимулация. Инсулинът също така блокира онези метаболитни пътища, чийто краен продукт е глюкозата, по-специално глюконеогенезата и разграждането на гликогена, и стимулира тези, в които се използва. Първият приоритет в този случай е задоволяването на енергийните нужди, по-специално хода на гликолизата, чийто краен продукт е пируват, и по-нататъшното окисление на пирувата до ацетил-КоА, който може да се използва в цикъла на трикарбоксилната киселина. Останалата част от глюкозата се използва за попълване на запасите от гликоген в черния дроб и мускулите. В черния дроб инсулинът също така стимулира синтеза на мастни киселини с ацетил-КоА; необходимият за това NADPH се произвежда по пътя на пентозофосфата. След това мастните киселини се транспортират под формата на триглицериди до мастната тъкан. Инсулинът също влияе индиректно на метаболизма чрез мозъка. Той засяга ядрата на хипоталамуса по начин, който потиска приема на храна и засилва термогенезата.

В мускулната тъкан инсулинът стимулира усвояването на аминокиселини и синтеза на протеини. Останалата част от аминокиселините се превръща в черния дроб в пируват и ацетил-КоА и се използва за синтеза на мазнини.

Усвояването на калий в клетките също се активира от инсулина. Поради това неговите препарати, заедно с глюкоза, се използват за временно намаляване на хиперкалцемията при пациенти с бъбречна недостатъчност. Точният молекулен механизъм на това действие на инсулина не е ясен, но е известно, че той може да активира Na + / K + -ATPases.

Дългосрочните ефекти на инсулина върху тялото включват ускорен растеж, който се дължи на неговите общи анаболни ефекти и ефекти на съхранение на протеини. Следователно децата с диабет тип 1 изпитват забавяне на растежа. Инсулинът може да стимулира растежа при незрели хипофизектомирани плъхове с почти същата интензивност като растежния хормон, при условие че те консумират големи количества въглехидрати. Известно е също, че в клетъчната култура инсулинът ускорява клетъчното делене, подобно на пептидните растежни фактори, като епидермален растежен фактор, фибробластен растежен фактор и тромбоцитен растежен фактор, и в допълнение може да засили техните биологични ефекти.

Свързани заболявания

Въпреки това, в контекста на разглеждания проблем, трябва да се отбележи специалната роля на инсулина в регулирането на енергийния метаболизъм като цяло, включително метаболизма не само на въглехидратите, но и на мазнините. Това се отнася до механизмите за координирано съхранение и използване на горивни молекули в мастната тъкан, черния дроб и скелетните мускули. След храносмилането на храната в тялото навлиза голямо количество въглехидрати, но концентрацията им в периферната кръв и междуклетъчното пространство поради активирането на отделянето на инсулин не достига критични стойности. Този хормон стимулира притока на глюкоза в инсулинозависимите органи и тъкани и в същото време потиска образуването на ендогенна глюкоза поради потискане на глюконеогенезата и гликогенолизата. Успоредно с това инсулинът стимулира синтеза на гликоген. Инсулинът също има подобен ефект върху метаболизма на мазнините. Това се проявява чрез стимулиране на натрупването на мазнини в мастната тъкан и инхибиране на мобилизирането на мазнини от депото в резултат на активиране на липопротеин липаза от инсулин, помага за пречистване на кръвта от триглицериди и инхибиране на активността на хормон-чувствителната липаза. В същото време инсулинът стимулира навлизането на глюкоза в липоцитите и стимулира синтеза на вътреклетъчни триглицериди, т.е. активира липогенезата. В тази връзка мастната тъкан изпълнява своеобразна буферна функция, като осигурява нормализиране на концентрацията на мазнини в плазмата, особено в постпрандиалния период. В състояние на покой или краткотраен глад концентрацията на инсулин в кръвта намалява, нивото на контринсуларните хормони се повишава и се стимулира функцията на симпатиковата нервна система, което води до мобилизиране на чернодробна глюкоза и активиране на липолизата. с освобождаването на неестерифицирани FFA от адипоцитите в кръвообращението. При тези условия глюкозата се използва предимно от инсулинонезависими тъкани като нервната система и червените кръвни клетки, докато скелетните мускули също получават енергия чрез окисляването на мастни киселини. По време на продължително състояние на глад черният дроб допълнително превръща мастните киселини в кетонови тела и ацетил-КоА в глюкоза. Подобни промени настъпват при физическа активност на тялото, но с увеличаване на притока на глюкоза в мускулите. И така, натрупването и изразходването на мазнини е динамичен процес, който протича по различен начин в зависимост от състоянието на тялото и неговите енергийни нужди. Трябва също така да се отбележи, че инсулинът не е единственият хормон, който регулира енергийния метаболизъм. Съществуват редица противоинсуларни хормони (глюкагон, адреналин, растежен хормон и глюкокортикоиди), чиято активност е насочена към повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвообращението. Допълнителен антагонист на инсулина е симпатиковата нервна система, чието стимулиране води до освобождаване на IVF от мастните клетки. Наличието на такъв сложен регулаторен механизъм осигурява възможността за увреждане или намалена чувствителност на тъканите към регулаторни фактори в процесите на натрупване и използване на енергийни ресурси на различни нива.

Използване на инсулин като лекарство

Откриване на ендокринната функция на панкреаса

През 1869 г. в Берлин 22-годишният студент по медицина Лангерханс, използвайки нов микроскоп за изследване на структурата на панкреаса, привлича вниманието към неизвестни преди това групи от клетки, равномерно разпределени в тъканта му. Той не направи никакви предположения за тяхната цел. Едва през 1893 г. Едуард Лагес открива, че те са отговорни за ендокринната функция на панкреаса и ги нарича "островчета на Лангерханс" в чест на откривателя.

През 1889 г. Оскар Минковски и Йозеф фон Меринг изследват функциите на панкреасната жлеза. Те извършиха панкреатомия на здраво куче и в рамките на няколко дни животното започна да проявява симптоми на диабет, включително повишена жажда, повишено производство на урина с високо съдържание на захар, прекомерен прием на храна и загуба на тегло. След известно време изследователите успяха да „излекуват“ кучето чрез трансплантация на панкреатична тъкан под кожата.

Следващата важна стъпка е направена през 1901 г., Юджийн Опи (Юджийн Опи)ясно показа това „Захарният диабет се причинява от разрушаването на островите на панкреаса и се появява само когато тези малки тела са частично или напълно унищожени.“Връзката между захарния диабет и панкреаса беше известна и преди, но дотогава не беше ясно дали диабетът е свързан конкретно с Лангерхансовите острови. Това, както и много други изследвания на патологии на панкреаса, доведоха учени като Jean de Meyer (1909) и Edward Charpy-Schafer (1916) до заключението, че островите на Langenhars трябва да произвеждат вещество с хипогликемичен ефект. Майер го нарече инсулин от лат. Инсула- остров.

Първи опити за изолиране на инсулин

През следващите две десетилетия бяха направени няколко опита да се изолират островните секрети като потенциално лекарство. През 1907 г. Георг Зулцер (Георг Лудвиг Зюлцер)постигна известен успех в понижаването на нивата на кръвната захар при опитни кучета с екстракт от панкреаса и дори успя да спаси един пациент в диабетна кома. Въпреки това, лекарството му имаше тежки странични ефекти, вероятно поради лошо пречистване, което доведе до изоставянето му.

Ърнест Скот, между 1911 и 1912 г. в Чикагския университет, използвал воден екстракт от панкреас и отбелязал „известно подобрение на глюкозурията“, но не успял да убеди своя ръководител във важността на тези изследвания и експериментите скоро били изоставени . Същият ефект е демонстриран от Израел Клайнер в университета Рокфелер през 1919 г., но работата му е прекъсната от избухването на Първата световна война и той не успява да я завърши. Подобна работа, след експерименти във Франция, е публикувана през 1921 г. от Никола Паулеско, професор по физиология в румънския факултет по медицина, и мнозина, особено в Румъния, го смятат за откривателя на инсулина.

Дело на Бантинг и Бест

Повечето от екстрактите от панкреаса, направени от различни изследователи в периода преди 1921 г., имаха същия проблем: те съдържаха много примеси, включително продукти от екзокринната част на жлезата, и причиняваха абсцеси при пациентите. За първи път група учени от университета в Торонто успяха да го изолират и пречистят до ниво, подходящо за използване в терапията на хора през 1921 г.

Фредерик Бантинг след края на Първата световна война работи като ортопедичен хирург и изнася лекции в Университета на Западно Онтарио. Една от темите на тези лекции беше въглехидратният метаболизъм. Докато се запознава с темата, Бантинг прочита работата на д-р Мозес Барън, в която той описва смъртта на екзокринната част на панкреаса в случаите, когато неговият канал е блокиран от камъни. Това му дава идеята за нов метод за изолиране на ендокринните секрети на панкреаса, пише в своите бележки:

С идеята си Бантинг се обръща към Джон Маклауд, професор в университета в Торонто и международно признат изследовател на въглехидратния метаболизъм. Маклауд беше наясно с трудностите, с които са се сблъскали предишни изследователи, опитвайки се да изолират лечебен екстракт от панкреаса, но вярваше, че дори отрицателен резултат от работата на Бантинг би бил полезен и затова се съгласи да му предостави лабораторно пространство, експериментални кучета и един помощник. Двама студенти по физиология, Чарлз Бест и Кларк Нобъл, кандидатстваха за ролята на асистент. За да решат кой от тях ще помогне на Бантинг, те хвърлиха монета. Въпреки че беше широко разпространено мнението, че Бест е спечелил, неговият познат Робърт УОЛ настоя, че той е загубил, защото никой от студентите не иска да работи с меланхоличния, раздразнителен Бънтинг.

През лятото на 1921 г. Бантинг и Бест започват своите експерименти и след кратко забавяне панкреасът атрофира. Екстрактът се получава по следния начин: тъканта се нарязва на парчета, стрива се в хаван и разтворът се филтрира, след което се прилага на кучета с диабет. Въпреки че успяха да намалят нивото на глюкозата в кръвта на животните, Бантинг и Бест се сблъскаха със същия проблем като техните предшественици: стерилен абсцес, развит на мястото на инжектиране и обща интоксикация. През късното лято и есента на 1921 г. те откриват, че екстракт от атрофирал панкреас на кучета няма предимство пред екстракт от фетални жлези на телета от кланицата. И така те започнаха да използват тази тъкан, която беше много по-лесна за получаване.

В края на 1921 г. Маклауд кани биохимика Джеймс Колип да се присъедини към групата на Бантинг и Бест и да работи върху нови методи за пречистване на екстракта. Collipom се съгласи и впоследствие също показа, че екстрактът от панкреаса стимулира отлагането на гликоген в черния дроб, намалява кетоацидозата при животни с диабет и намалява нивата на кръвната захар при здрави животни. След това той използва нормални зайци, а не панкреатични кучета, за да тества лекарството. През ноември 1921 г. Бантинг и Маклауд присъстват на среща на Американското физиологично дружество, където представят своите резултати.

На 11 януари 1922 г. Бантинг и Бест за първи път тестват един от активните екстракти от телешки панкреас, който на английски наричат ​​„айлетин“. остров- остров, на пациента - 14-годишният Леонарди Томпсън. Той беше инжектиран с 7,5 ml от лекарството във всеки глутеален мускул и получи очаквания резултат: нивото на глюкозата в кръвта намаля, но се разви абсцес и общо отравяне. Няколко седмици след този провал Collipom докладва на Banting, че най-накрая е успял да получи нетоксичен екстракт, но не желае да разкрие подробности за процеса (вероятно се надява на бъдещ патент), което почти доведе до битка между изследователите.

Collip MacLeod дава на новия екстракт името „инсулин“ (вероятно без да знае, че същото име е използвано от Meyer 1909). Тестван е на 23 януари при същия пациент. Този път лечението е успешно: нивата на кръвната захар на Thompson падат от 520 на 120 mg/dL и не се наблюдават странични ефекти. Но по-късно се оказа, че Collipom е забравил протокола за приготвяне на инсулин. През следващите няколко седмици, с помощта на Eli Lilly, той се опитва да преоткрие метода, което най-накрая успява.

Сред първите пациенти, лекувани от Бантинг и Бест, е Елизабет Хюз, дъщеря на държавния секретар Чарлз Хюз. Тя описа промяната в здравето си след инсулиновата инжекция като „неописуемо чудесна“. Известните диабетолози от онова време Елиът Джослин и Фредерик Алън също са изумени от силата на новото лекарство. Описвайки впечатленията си, Джослин сравнява действието на инсулина със сцена от библейския Ез. 37:1-10:

Ръката на Господа беше върху мен и Господ ме изведе в духа и ме постави в средата на полето, което беше пълно с кости... бяха много сухи и ми каза: „Сине на човека!“ Ще оживеят ли тези кости? Казах: Господи Боже! Ти знаеш И ми каза: пророкувай върху костите и им кажи: Костите са сухи! Чуйте словото Господне...Пророчество според заповедта. И шумът спря, когато предсказах, и ето, имаше рев, кости се събираха, кост до кост. И видях, и ето, те живееха върху тях, и плътта растеше, и кожата беше опъната върху тях отгоре, но нямаше дух в тях. И той ми каза: Пророкувай на духа, сине човешки, и кажи на духа: Така казва Господ Бог: Ела, духо, от четирите ветрища и духни върху тези убити, и те ще оживеят пророкувах, както ми заповяда, и влязох в духа им, и те оживяха и се изправиха на краката си, много, много големи...

За революционното откритие на инсулина Маклауд и Бантинг са удостоени с Нобелова награда за физиология или медицина през 1923 г. Бънтинг първоначално беше много възмутен, че неговият асистент Бест не беше номиниран за наградата заедно с него и отначало дори решително отказа наградата, но след това все пак се съгласи да приеме наградата и тържествено сподели своя дял с Бест. Маклауд направи същото, разделяйки наградата си според Колип. Патентът за производството на телешки инсулин е получен от Бест и Колип, като немедицински членове на групата, тъй като участието на лекари в търговските дела се счита за неетично. Те възлагат патента на университета в Торонто, който го лицензира на много медицински фирми по света. По-специално, в САЩ фармацевтичната компания Eli Lilly получи правото да произвежда инсулин в Европа, компанията, основана в Дания, Август Крог, стана най-големият производител.

Изследване на структурата на инсулина

Инсулинът беше първата протеинова молекула, за която аминокиселинната последователност, тоест първичната структура, беше напълно установена. Тази работа е извършена през 1953 г. от британския молекулярен биолог Sanger, за което той получава Нобелова награда за химия през 1958 г. И почти 40 години по-късно Дороти Кроуфут Ходжкин, използвайки метода на рентгенова дифракция, определи пространствената структура (третична структура) на молекулата на инсулина. Работата й е удостоена и с Нобелова награда.

От 80-те години на миналия век човешкият инсулин се създава чрез генно инженерство с помощта на клетки от E. coli или бирена мая.

Инсулинът е хормон, произвеждан от бета клетките на Лангерхансовите острови в панкреаса. Името инсулин идва от латинското insula - остров. Ефекти на инсулина

Въпреки че инсулинът предизвиква много ефекти в различни тъкани на човешкото тяло, основният му ефект е да стимулира движението на глюкозата от кръвта в клетките, което води до намаляване на концентрациите на глюкоза в кръвта.

Други ефекти на инсулина са стимулиране на синтеза на гликоген от глюкоза в черния дроб и мускулите, увеличаване на производството на мазнини и протеини и потискане на активността на ензимите, които разграждат мазнините и протеините. По този начин инсулинът има анаболен ефект, тъй като засилва образуването на мазнини и протеини, като същевременно забавя тяхното разграждане.

Основният ефект на инсулина е да засили транспорта на глюкоза през клетъчната мембрана в клетката. Няма други хормони, които да понижават нивата на кръвната захар в човешкото тяло. Основните ефекти на инсулина се проявяват в мускулната и мастната тъкан, поради което тези тъкани се наричат ​​инсулинозависими. Нивата на кръвната глюкоза намаляват при излагане на инсулин и се повишават при излагане на т.нар. хипергликемични хормони (глюкагон, растежен хормон, глюкокортикоиди).

Допълнителните ефекти на инсулина са увеличаване на интензивността на образуване на гликоген, намаляване на образуването на глюкоза в черния дроб и увеличаване на абсорбцията от клетките на аминокиселини, необходими за синтеза на протеини. В същото време инсулинът намалява разрушаването на протеини и мазнини. Така общият ефект на инсулина е анаболен – насочен към образуването на мастна и мускулна тъкан.

Структурата на инсулина

Инсулинът е полипептиден хормон, състоящ се от две аминокиселинни вериги: А- и В-вериги. Полипептидните вериги са свързани с дисулфидни мостове. Човешкият инсулин е структурно подобен на свинския и говеждия инсулин, въпреки че се различава от тях съответно по един и три аминокиселинни остатъка.

Откриване на инсулина

Панкреатичните острови са открити през 1869 г. от Пол Лангерханс по време на микроскопско изследване на структурата на панкреаса. През 1889 г. Оскар Малиновски в Германия, докато премахва панкреаса на куче, причинява симптоми на захарен диабет. През 1921 г. F. Banting и C. Best изолират инсулин от островните клетки на панкреаса, а D. Collip разработва метод за неговото пречистване.

През 1922 г. за първи път инсулин е приложен на пациент, страдащ от диабет. Неговият терапевтичен ефект показва, че този вид терапия е най-ефективен. През следващите години основните усилия на учените бяха насочени към организиране на производство в големи количества. През 1923 г. е присъдена Нобелова награда за откриването и изолирането на инсулина. Впоследствие аминокиселинната структура на инсулина е напълно дешифрирана от F. Sanger.

Синтез на инсулин

В островните клетки на панкреаса инсулинът се синтезира на няколко етапа. На първия етап се осъществява синтезът на прекурсорната молекула на инсулина, препроинсулин. На втория етап сигналният пептид се отделя от препроинсулиновата молекула, след което се образува проинсулин. След узряването се образува крайната инсулинова молекула. На етапа на узряване С-пептидът се отделя от проинсулиновата молекула, която няма биологичен ефект. След отделянето на С-пептида се образува активната форма на инсулина.

Инсулинът се освобождава в кръвта, когато нивата на кръвната захар се повишат. Освен това регулирането на производството на инсулин се извършва от автономната нервна система. Инсулинът се разрушава в черния дроб и бъбреците от ензима инсулиназа.

Инсулинови препарати

В момента фармацевтичната индустрия произвежда значителен брой инсулинови препарати с различни биологични ефекти. Има човешки, свински и говежди инсулини. Според степента на пречистване се разграничават традиционни, монопикови и монокомпонентни инсулини. В зависимост от продължителността на действие инсулините се разделят на краткодействащи и дългодействащи. Последните се делят на средно-, дълго- и екстра-дългодействащи инсулини. Има и инсулини с ултракъсо действие и депо инсулини, които се освобождават бавно от подкожната тъкан.

Изборът на режим на инсулинова терапия е сложно и много отговорно начинание. Успехът на постигането на компенсация на диабета и, като следствие, качеството на живот на пациента зависи от правилния избор на формата на инсулин и неговия режим на дозиране.

• Видове диабет

  В момента има два основни типа захарен диабет, които се различават по причината и механизма на възникване, както и по принципите на лечение.

• Захарен диабет тип 1

  Захарният диабет тип 1 е заболяване на ендокринната система, характерно за което е повишената концентрация на глюкоза в кръвта, която се развива поради деструктивни процеси в специфични клетки на панкреаса, които секретират хормона инсулин, което води до абсолютна липса на инсулин. в тялото

• Захарен диабет тип 2

  Захарният диабет тип 2 е един от видовете захарен диабет - метаболитно заболяване, което възниква в резултат на намалена чувствителност на клетките към инсулин, както и относителна липса на инсулин в организма.

• Гестационен захарен диабет по време на бременност

  Гестационният захарен диабет може да се развие по време на бременност (в приблизително 4% от случаите). Основава се на намаляване на способността за усвояване на глюкоза

• Хипогликемия

  Хипогликемията е патологично състояние, характеризиращо се с намаляване на концентрацията на плазмената глюкоза под 2,8 mmol/l, протичащо с определени клинични симптоми, или под 2,2 mmol/l, независимо от наличието или отсъствието на клинични признаци

• Кома със захарен диабет

  Информация за най-опасното усложнение на захарния диабет, което изисква спешна медицинска помощ - кома. Описани са видовете кома при захарен диабет, техните специфични симптоми и тактика на лечение.

• Синдром на диабетно стъпало

  Синдромът на диабетното стъпало е едно от усложненията на захарния диабет, заедно с диабетна офталмопатия, нефропатия и др., което е патологично състояние в резултат на увреждане на периферната нервна система, артериалната и микроваскулатурата, проявяващо се с гнойно-некротични, язвени процеси и увреждания. към костите и ставите на ходилото

• За диабета

  Захарният диабет е термин, който обединява ендокринни заболявания, чиято характеристика е недостатъчното действие на хормона инсулин. Основният симптом на захарния диабет е развитието на хипергликемия - повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта, което е постоянно.

Свиване

Всичко за инсулина. Каква функция е предназначен да изпълнява инсулинът в човешкото тяло и как това лекарство сега може да помогне за справяне с такова ужасно заболяване като диабета.

Какво е инсулин и защо е толкова необходим за хората? Отговорът на този въпрос лежи буквално на повърхността в статията по-долу.

Инсулинът - произлиза от латинската дума Insula (остров), е определено протеиново вещество, синтезирано от определени клетки на панкреаса или по-скоро неговите образувания. В медицинската терминология те се означават като острови на Лангерханс-Соболев.

Този панкреатичен хормон има огромно влияние върху всички метаболитни процеси, протичащи в тъканите, които са присъщи на човешкото тяло. Принадлежи към пептидната серия, той качествено насища човешките клетки с всички необходими за него вещества, транспортирайки калий, различни аминокиселини и, разбира се, глюкоза през хемопоетичната система. Тъй като именно благодарение на глюкозата в човешкото тяло се поддържа определен баланс на въглехидрати.

Ето как се случва: когато храната се абсорбира в човешкото тяло, количеството глюкоза се увеличава, което влияе върху нивото на описаното вещество в кръвта и неговото повишаване.

Химична и структурна формула

Конструктивният ефект на това вещество е свързан с неговата молекулярна структура. Именно това предизвика интереса на учените от самото начало на откриването на този хормон. Тъй като точната химична формула на това синтезирано вещество би позволила то да бъде изолирано химически.

Естествено, една химична формула сама по себе си не е достатъчна, за да опише нейната структура. Но също така е вярно, че науката не стои неподвижна и днес нейната химическа природа вече е известна. И това ни позволява да подобряваме все повече и повече нови разработки на лекарства, насочени към лечение на захарен диабет при хората.

Структурата, неговият химичен произход включва аминокиселини и е вид пептиден хормон. Неговата молекулярна структура има две полипептидни вериги, в образуването на които участват аминокиселинни остатъци, чийто общ брой е 51. Тези вериги, свързани с дисулфидни мостове, условно се определят като "А" и "В". Група „А” има 21 аминокиселинни остатъка, „В” 30.

Самата структура и ефективност на примерите на различни биологични видове се различават един от друг. При хората тази структура напомня повече не на тази, която се образува в тялото на маймуна, а на тази, която е оборудвана в прасе. Разликите между структурата на прасето и човека са само в единичен аминокиселинен остатък, който се намира във веригата В, подобен по структура, е бик, с разлика в структурата на три аминокиселини остатъци. При бозайниците молекулите на това вещество се различават още повече в аминокиселинните остатъци.

Функции и какво влияе хормонът

При хранене протеинът инсулин, който е пептиден хормон, не се усвоява като всеки друг в червата, но изпълнява много функции. И така, това, което прави това вещество, главно инсулин, е да понижи концентрацията на глюкоза в кръвта. А също и за увеличаване на пропускливостта на клетъчните мембрани за глюкоза.

Въпреки че инсулинът изпълнява и други също толкова важни функции в тялото:

• Стимулира появата на гликоген в черния дроб и мускулната структура - определена форма на съхранение на глюкоза в животинските клетки;
• Повишава синтеза на гликоген;
• Намалява активността на определени ензими, които разграждат мазнините и гликогените;
• Позволява на инсулина да увеличи синтеза на протеини и мазнини;
• Поддържа други човешки системи под контрол и влияе върху правилното усвояване на аминокиселините от клетките;
• Потиска появата на кетонни тела;
• Потиска разграждането на липидите.

Инсулинът е хормон, който регулира метаболизма на въглехидратите в човешкото тяло. Ролята му като протеиново вещество при навлизане в кръвта е да понижава нивата на кръвната захар.

Нарушаването на секрецията на инсулин в човешкото тяло, причинено от разпадането на бета-клетките, често води до пълен инсулинов дефицит и до диагностициране на захарен диабет тип 1. Нарушаването на взаимодействието на това вещество върху тъканта води до развитие на захарен диабет тип 2.

Миризма

Как мирише това вещество? Симптомът на диабета, който на първо място привлича вниманието, е миризмата на ацетон от устата. Поради дефицита на описания хормон, глюкозата не прониква в клетките. Във връзка с това клетките започват да изпитват истински глад. А натрупаната глюкоза започва да образува кетонови тела, което засилва миризмата на ацетон от кожата и урината. Ето защо, ако се появи такава миризма, трябва незабавно да се консултирате с лекар.

Идентифицирането и производството на това вещество през 20 век под формата на лекарство за диабетици даде шанс на много хора не само да удължат живота си с това заболяване, но и да му се насладят напълно.

Образуване на хормони в организма

Само "В" клетките са отговорни за производството на това вещество в човешкото тяло. Хормонът инсулин регулира захарта и влияе на мастните процеси. Когато тези процеси са нарушени, диабетът започва да се развива. Във връзка с това учените в областта на медицината, биохимията, биологията и генното инженерство са изправени пред задачата да разберат всички нюанси на биосинтезата и действието на инсулина върху тялото за по-нататъшен контрол върху тези процеси.

И така, за какво са отговорни "В" клетките - за производството на две категории инсулин, едната от които е стара, а другата е подобрена, нова. В първия случай се образува проинсулин - той не е активен и не изпълнява хормонална функция. Количеството на това вещество се определя на 5% и каква роля играе в организма все още не е ясно.

Хормонът инсулин се секретира първо от “В” клетките, като хормона, описан по-горе, с единствената разлика, че впоследствие се изпраща до комплекса на Голджи, където се обработва допълнително. От вътрешността на този клетъчен компонент, който е предназначен за синтеза и натрупването на различни вещества, С-пептидът се отделя с помощта на ензими.

И тогава в резултат на това се образува инсулин и неговото натрупване, опаковане за по-добро съхранение в секреторни контейнери. След това, ако има нужда от инсулин в тялото, което е свързано с повишаване на глюкозата, "В" клетките бързо освобождават този хормон в кръвта.

Ето как човешкото тяло произвежда описания хормон.

Необходимостта и ролята на описания хормон

Защо човек се нуждае от инсулин в тялото, защо и каква роля играе това вещество в него? За правилното и нормално функциониране човешкото тяло винаги ви казва какво е необходимо на всяка негова клетка в даден момент:

• Насищайте се с кислород;
• Хранителните вещества, от които се нуждае;
• Глюкоза.

Така се поддържат жизнените му функции.

А глюкозата, под формата на определен източник на енергия, произведена от черния дроб и постъпваща в тялото с храната, се нуждае от помощ, за да влезе във всяка клетка от кръвта. В този процес инсулинът играе ролята на проводник в човешкото тяло, като по този начин осигурява транспортна функция за навлизане на глюкозата в клетките.

И, разбира се, дефицитът на това вещество е буквално фатален за тялото и неговите клетки, но излишъкът може да причини заболявания като диабет тип 2, затлъстяване, да наруши работата на сърцето и кръвоносните съдове и дори да доведе до развитие на на рак.

Във връзка с гореизложеното нивото на инсулин при човек с диабет трябва да се проверява възможно най-често, като се вземат тестове и се търси медицинска помощ.

Производство и компонент на веществото

Естественият инсулин се произвежда в панкреаса. Лекарството, описано в тази статия, като жизненоважно лекарство, направи истинска революция сред хората, които страдат и страдат от диабет.

И така, какво е това и как инсулинът се произвежда фармацевтично?

Инсулиновите препарати за диабетици се различават един от друг:

• Почистване в една или друга степен;
• Произход (инсулинът може да бъде говежди, свински, човешки);
• Второстепенни компоненти;
• Концентрация;
• pH – разтвор;
• Възможност за смесване на лекарства (кратко и дългодействащи).

Инсулинът се прилага със специални спринцовки, калибрирането на които се изразява в следния процес: при вземане на 0,5 ml от лекарството със спринцовка пациентът приема 20 единици, 0,35 ml се равнява на 10 единици и т.н.

• Лекарства от животински произход;
• Биосинтетичен;
• Генното инженерство;
• Генно модифицирани;
• Синтетичен.

Свинският хормон е използван най-дълго време. Но такъв инсулинов състав, който беше напълно различен от естествените хормони, нямаше абсолютно ефективен резултат. Във връзка с това истинският успех и ефект при лечението на диабета беше механизмът на действие на рекомбинантния инсулин, чиито свойства почти 100% удовлетворяваха хората, страдащи от диабет, и от различни възрастови категории.

Инсулинът е протеин, състоящ се от две пептидни вериги А(21 аминокиселини) и IN(30 аминокиселини), свързани с дисулфидни мостове. Общо зрелият човешки инсулин съдържа 51 аминокиселини и неговото молекулно тегло е 5,7 kDa.

Синтез

Инсулинът се синтезира в β-клетките на панкреаса под формата на препроинсулин, в N-края на който има крайна сигнална последователност от 23 аминокиселини, която служи като проводник на цялата молекула в кухината на ендоплазмата. ретикулум. Тук крайната последователност незабавно се отцепва и проинсулинът се транспортира до апарата на Голджи. На този етап молекулата на проинсулина съдържа Верига, B-веригаИ С-пептид(Английски) свързване– свързващо вещество). В апарата на Голджи проинсулинът е опакован в секреторни гранули заедно с ензими, необходими за "узряването" на хормона. Докато гранулите се придвижват към плазмената мембрана, се образуват дисулфидни мостове, свързващият С-пептид (31 аминокиселини) се изрязва и се образува готовата молекула инсулин. В готовите гранули инсулинът е в кристално състояние под формата на хексамер, образуван с участието на два Zn 2+ йона.

Регулиране на синтеза и секрецията

Секрецията на инсулин се извършва непрекъснато и около 50% от инсулина, освободен от β-клетките, не е свързан с приема на храна или други влияния. През деня панкреасът отделя приблизително 1/5 от съдържащия се в него инсулин.

Основният стимулантсекрецията на инсулин е повишаване на концентрацията на кръвната захар над 5,5 mmol/l, секрецията достига своя максимум при 17-28 mmol/l. Характеристика на тази стимулация е двуфазно увеличаване на секрецията на инсулин:

• първа фазапродължава 5-10 минути и концентрацията на хормона може да се увеличи 10 пъти, след което количеството му намалява,
• втора фазазапочва приблизително 15 минути от началото на хипергликемията и продължава през целия й период, което води до повишаване на хормоналните нива с 15-25 пъти.

Колкото по-дълго остава висока концентрация на глюкоза в кръвта, толкова по-голям е броят на β-клетките, участващи в секрецията на инсулин.

Индукция на синтезапроизводството на инсулин възниква от момента, в който глюкозата навлезе в клетката до транслацията на иРНК на инсулин. Той се регулира от повишена транскрипция на инсулиновия ген, повишена стабилност на инсулиновата иРНК и повишена транслация на инсулинова иРНК.

Активиране на секрециятаинсулин

1. След като глюкозата навлезе в β-клетките (чрез GluT-1 и GluT-2), тя се фосфорилира от хексокиназа IV (глюкокиназа, има нисък афинитет към глюкозата),
2. След това глюкозата се окислява аеробно и скоростта на окисление на глюкозата зависи линейно от нейното количество,
3. В резултат на това се произвежда АТФ, чието количество също зависи пряко от концентрацията на глюкоза в кръвта,
4. Натрупването на АТФ стимулира затварянето на K + йонните канали, което води до деполяризация на мембраната,
5. Деполяризацията на мембраната води до отваряне на волтаж-зависими Ca 2+ канали и приток на Ca 2+ йони в клетката,
6. Входящите Ca 2+ йони активират фосфолипаза С и задействат калциево-фосфолипидния механизъм за предаване на сигнала с образуването на DAG и инозитол трифосфат (IP 3),
7. Появата на IF 3 в цитозола отваря Ca 2+ канали в ендоплазмения ретикулум, което ускорява натрупването на Ca 2+ йони в цитозола,
8. Рязкото повишаване на концентрацията на Ca 2+ йони в клетката води до движение на секреторни гранули към плазмената мембрана, тяхното сливане с нея и екзоцитоза на зрели инсулинови кристали навън,
9. След това кристалите се разпадат, Zn 2+ йони се отделят и активните инсулинови молекули влизат в кръвния поток.

Схема на вътреклетъчна регулация на синтеза на инсулин с участието на глюкоза

Описаният водещ механизъм може да се настройва в една или друга посока под въздействието на редица други фактори, като напр аминокиселини, мастни киселини, хормониСтомашно-чревен тракт и други хормони, невронна регулация.

От аминокиселините секрецията на хормони е най-значително повлияна от лизинИ аргинин. Но сами по себе си те почти не стимулират секрецията, ефектът им зависи от наличието на хипергликемия, т.е. аминокиселините само потенцират ефекта на глюкозата.

Свободни мастни киселинисъщо са фактори, които стимулират секрецията на инсулин, но също само в присъствието на глюкоза. По време на хипогликемия те имат обратен ефект, потискайки експресията на инсулиновия ген.

Положителната чувствителност на инсулиновата секреция към действието на стомашно-чревните хормони е логична - инкретини(ентероглюкагон и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид), холецистокинин, секретин, гастрин, стомашен инхибиторен полипептид.

Клинично важно и донякъде опасно е увеличаването на инсулиновата секреция при продължителна експозиция хормон на растежа, ACTHИ глюкокортикоиди, естроген, прогестини. Това повишава риска от изчерпване на β-клетките, намален синтез на инсулин и поява на инсулинозависим захарен диабет. Това може да се наблюдава, когато тези хормони се използват в терапията или при патологии, свързани с тяхната хиперфункция.

Невралната регулация на панкреатичните β клетки включва адренергиченИ холинергиченрегулиране. Всеки стрес (емоционален и/или физически стрес, хипоксия, хипотермия, нараняване, изгаряния) повишава активността на симпатиковата нервна система и потиска секрецията на инсулин поради активирането на α2-адренергичните рецептори. От друга страна, стимулирането на β2-адренергичните рецептори води до повишена секреция.

Увеличава се и секрецията на инсулин n.vagus , от своя страна под контрола на хипоталамуса, който е чувствителен към концентрациите на глюкоза в кръвта.

Цели

Инсулиновите рецептори се намират в почти всички клетки на тялото, с изключение на нервните клетки, но в различни количества. Нервните клетки нямат рецептори за инсулин, защото... последният просто не преминава през кръвно-мозъчната бариера.

Най-високата концентрация на рецептори се наблюдава върху мембраната на хепатоцитите (100-200 хиляди на клетка) и адипоцитите (около 50 хиляди на клетка), клетката на скелетните мускули има около 10 хиляди рецептори, а еритроцитите имат само 40 рецептора на клетка.

Механизъм на действие

След като инсулинът се свърже с рецептора, той се активира ензимен доменрецептор. Тъй като той има тирозин киназаактивност, той фосфорилира вътреклетъчните протеини - субстрати на инсулиновия рецептор. По-нататъшното развитие се определя от две посоки: пътя на MAP киназата и механизмите на действие на фосфатидилинозитол 3-киназата.

Когато се активира фосфатидилинозитол 3-киназарезултати от механизма бързи ефекти– активиране на GluT-4 и навлизане на глюкоза в клетката, промени в активността на “метаболитните” ензими – TAG липаза, гликоген синтаза, гликоген фосфорилаза, гликоген фосфорилаза киназа, ацетил-SCoA карбоксилаза и др.

При внедряване MAP киназамеханизъм (английски) митоген-активиран протеин) са регулирани бавни ефекти– пролиферация и диференциация на клетки, процеси на апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма на действие на инсулина

Скорост на действието на инсулина

Биологичните ефекти на инсулина се разделят според скоростта на развитие:

Много бързи ефекти (секунди)

Тези ефекти са свързани с промени трансмембранни транспорти:

1. Активиране на Na + /K + -ATPase, което причинява освобождаване на Na + йони и навлизане на K + йони в клетката, което води до хиперполяризациямембрани на инсулин-чувствителни клетки (с изключение на хепатоцити).

2. Активиране на Na + /H + обменника на цитоплазмената мембрана на много клетки и освобождаването на H + йони от клетката в замяна на Na + йони. Този ефект е важен в патогенезата на артериалната хипертония при захарен диабет тип 2.

3. Инхибирането на мембранната Ca 2+ -ATPase води до задържане на Ca 2+ йони в цитозола на клетката.

4. Освобождаване на глюкозния транспортер GluT-4 върху мембраната на миоцитите и адипоцитите и увеличаване на обема на глюкозния транспорт в клетката с 20-50 пъти.

Бързи ефекти (минути)

Бързите ефекти включват промяна на скоростите фосфорилиранеИ дефосфорилиранеметаболитни ензими и регулаторни протеини.

Черен дроб

• спиранеефекти на адреналин и глюкагон (фосфодиестераза),
• ускорение гликогеногенеза(гликоген синтаза),
• активиране гликолиза
• превръщане на пируват в ацетил-SCoA(PVC дехидрогеназа),
• печалба синтез на мастни киселини(ацетил-SCoA карбоксилаза),
• образуване VLDL,
• повишение синтез на холестерол(HMG-SCoA редуктаза),

Мускули

• спиранеефекти на адреналин (фосфодиестераза),
• GluT-4),
• стимулиране гликогеногенеза(гликоген синтаза),
• активиране гликолиза(фосфофруктокиназа, пируват киназа),
• превръщане на пируват в ацетил-SCoA(PVC дехидрогеназа),
• подобрява транспортирането на неутрални вещества аминокиселинив мускулите
• стимулира излъчване(синтез на рибозомни протеини).

Мастна тъкан

• стимулира транспорта на глюкоза в клетките (активиране Пренасищане-4),
• активира съхранението на мастни киселини в тъканите ( липопротеинова липаза),
• активиране гликолиза(фосфофруктокиназа, пируват киназа),
• печалба синтез на мастни киселини(активиране на ацетил-SCoA карбоксилаза),
• създаване на възможности за чорап TAG(инактивиране на хормон-чувствителната липаза).

Бавни ефекти (минути до часове)

Бавните ефекти се състоят в промяна на скоростта на транскрипция на гени за протеини, отговорни за метаболизма, клетъчния растеж и делене, например:

1. Индукцияензимен синтез в черния дроб

• глюкокиназа и пируват киназа (гликолиза),
• ATP цитрат лиаза, ацетил SCoA карбоксилаза, синтаза на мастни киселини, цитозолна малат дехидрогеназа ( синтез на мастни киселини),
• глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа ( пентозофосфатен път),

2. Индукцияв адипоцитите синтеза на глицералдехид фосфат дехидрогеназа и синтаза на мастни киселини.

3. Репресиясинтез на иРНК, например за PEP карбоксикиназа (глюконеогенеза).

4. Осигурява процеси излъчвания, увеличаване на сериновото фосфорилиране на рибозомния протеин S6.

Много бавен ефект (часове до дни)

Много бавни ефекти се реализират чрез митогенеза и клетъчна репродукция. Например, тези ефекти включват

1. Повишен синтез на соматомедин в черния дроб, зависим от хормона на растежа.

2. Повишен клетъчен растеж и пролиферация в синергия със соматомедините.

3. Преход на клетката от G1 фаза към S фаза на клетъчния цикъл.

Това е групата на бавните ефекти, която обяснява „парадокса“ на наличието на инсулинова резистентност в адипоцитите (при захарен диабет тип 2) и едновременното увеличаване на масата на мастната тъкан и съхранението на липиди в нея под влияние на хипергликемия. и инсулин.

Инактивиране на инсулин

Отстраняването на инсулин от кръвообращението става след свързването му с рецептора и последваща интернализация (ендоцитоза) на хормон-рецепторния комплекс, главно в черен дробИ мускули. След абсорбцията комплексът се разрушава и протеиновите молекули се лизират до свободни аминокиселини. Черният дроб улавя и унищожава до 50% от инсулина по време на първото преминаване на кръвта, изтичаща от панкреаса. IN бъбрециИнсулинът се филтрира в първичната урина и след реабсорбция в проксималните тубули се разрушава.

Патология

Хипофункция

Инсулинозависим и инсулинонезависим захарен диабет. За диагностициране на тези патологии клиниката активно използва стрес тестове и определяне на концентрацията на инсулин и С-пептид.